目前,终末期肾脏病患者越来越多,而肾源则相对较少,不能满足患者需求。2021年,9月末,纽约大学郎格尼医学中心(NYU Langone Health)的研究团队完成了一例特殊的移植手术。移植物是来自于基因工程处理后的猪肾,而受者为一名脑死亡患者。然而,2021年10月的报道(人类首次!美国团队成功将猪肾植入人体,肾功能正常且无排异反应)并未经过同行评审,也没有患者、供体的详细信息。
2022年1月20日,美国器官移植杂志(AJT)发表了该手术的论文,曝光了手术的详细资料。论文指出此次异种移植并非“完美”,还有很大的进步空间,但是,异种移植却“前途光明”。
研究设计
01 受体信息
受体为被宣布脑死亡的成年人。虽然,患者生前有器官捐献的医院,但是,因多器官衰竭而未被批准。
02 供体信息
供体为Revivicor公司提供的转基因猪。该猪进行了相应基因改造,包括人类补体抑制基因(hDAF和hCD46)、人类抗凝基因(hTBM和hEPCR)、人类免疫调节基因(hCD47和hH01)以及删除了猪碳水化合物抗原和猪生长激素受体基因。更重要的是,该供体没有红细胞抗原,适合所有血型的患者。
供体猪生活的环境干净,饲养科学。为确保猪不受猪源性病毒的影响,防止人类受体感染猪类疾病,转基因猪每3个月进行一次病毒检测。此外,在移植前,供体猪也接受了病毒检测。
研究结果
手术共分为3个阶段,手术前期(19h)、手术期(4h)以及手术后期(74h)。
手术前期,研究人员的主要工作为患者家属授权、前瞻性匹配试验、活体取猪肾、完成猪肾肾活检以及切除脑死亡患者的肾脏。
手术期,研究人员的主要工作为双肾异种移植、评估排异反应、视觉评估异种移植物的灌注反应、使用免疫抑制剂。
手术后期,研究人员的主要工作为免疫抑制治疗、评估猪肾在受体患者体内的肾功能情况、检查血管和输尿管、致敏性评估、猪病毒传播评估。在手术后的74h之后,医师将脑死亡患者的异种猪肾切除。
受体在基线时的实验室结果如下表(表1)所示。
表1 受体基线实验室检查结果
在接受手术后的第1天和第3天,多普勒超声以及肾实质充血结果良好。接受异种移植手术后的3天后,脑死亡患者发展为进行性多系统器官衰竭,伴有肝脏休克、全血细胞减少、弥散性血管内凝血。酸血症十分严重,需持续给予碳酸氢钠才能维持正常的血液pH值和血清碳酸氢钠水平。同时,在手术前、手术后16h、72h以及切除肾脏后(78h),研究人员都进行了肾活检,结果如下图(图1)。
其中,ABGH为体外活检,CDEF为在患者体内获得。AB显示,由于肾脏缺血,有轻度至中度的急性小管损伤,但毛细血管网、足细胞正常。
C、D伴有多发性纤维蛋白血栓(蓝圈内),且弥散性肾小球毛细血管充血、内皮细胞肿胀,周围毛细血管几乎完全闭塞。研究人员发现,猪肾存在与血栓性微血管病(TMA)一致的纤维蛋白血栓和红细胞碎片。
E、F则发现肾小球充血和急性肾小管坏死。然而,与C、D相比,肾小球损伤有所改善,罕见纤维蛋白血栓形成,但是内皮细胞呈节段性肿胀、。
G、H显示急性肾小管损伤依然存在、内皮细胞也依然呈节段性肿胀,但是,已经没有纤维蛋白血栓了。
以上情况说明,在猪肾移植至人体后,肾脏在逐渐恢复,但肾功能却尚未完全恢复。研究人员认为导致肾功能恢复障碍的主要原因可能与肾脏TMA和匹配相关:
①在肾活检中,猪肾出现了TMA,这可能与补体或抗体介导相关,不排除还有其他基因需要进行修饰。
②患者在移植猪肾后,有尿液产生,但肌酐排出较少,这可能是肾脏不匹配。
总的来说,这是首例异种移植,而且供体为非灵长类动物,未出现严重排异反应,肾脏也能产生尿液,这说明异种移植的许多障碍已经被克服了。本次研究结果并非“完美”,还有许多不足,然而异种移植的未来却充满“光明”!
投稿邮箱:tougao@medlive.cn
排版:Don
参考文献
1.PorrettPM, Orandi BJ, Kumar V, et al. First clinical-grade porcine kidneyxenotransplant using a human decedent model. Am J Transplant. 2022 Jan 20.
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